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玛丽（桑德拉·布洛克 Sandra Bullock 饰）是一个字谜游戏编撰者，她聪明漂亮却拙于社交，忧心她终身大事的父母一直为她安排各种相亲。本来不抱什么希望的玛丽，面对相亲对象史蒂夫（布莱德利·库珀 Bradley Cooper 饰）的英俊与才情，顿时沦陷。她滔滔不绝地对史蒂夫谈论自己的字谜工作，早觉枯燥的史蒂夫找了借口摆脱了她。玛丽在编撰一个“关于史蒂夫的一切”的字谜时，被上司发现而炒了鱿鱼。但是玛丽却认定了史蒂夫就是自己的灵魂伴侣，于是紧追史蒂夫不放。她在史蒂夫同事的鼓励下，跟随史蒂夫的新闻摄制组周游全国报道新闻。在跟随一次矿井塌陷新闻报道时，玛丽掉进陷塌的矿井中，她意外地发现井底下还遗漏了一个男孩，玛丽想尽各种办法拯救了男孩，并将功劳让给了别人。她的勇敢与智慧获得了史蒂夫的另眼相看，玛丽用她自己独特的方式赢得了大家的喜爱。。在托马斯看管的一个派对上，一个叫做索菲亚的女孩自杀，引起了这几个少年生活的一场波澜。库克（杰克•奥康奈尔 Jack O'Connell 饰）因兜售毒品被警方认定为是凶手而被关进了监狱。而纳奥米（莉莉•拉芙莱斯 Lily Loveless 饰）在警方问话中的吞吞吐吐引起了女友艾米莉（凯瑟琳•普雷斯科特 Kathryn Prescott 饰）的怀疑，发现纳奥米曾跟索菲亚发生过关系。艾菲（卡雅•斯考达里奥 Kaya Scodelario 饰）在三角关系中最终选择了弗雷德（卢克•帕斯夸尼洛 Luke Pasqualino 饰），却因为因为精神状况出了问题，被送进医院治疗。她的主治医师约翰因为爱上艾菲而对她催眠。 故事内容延续第三季，几个少年度过迷茫混乱的青春期后，渐渐成长起来，各自的命运也发生了不同的转折。。香港SARS疫潮过后，人们终于从阴霾中走出来。脑外科医生程至美突然得知前女友的死讯，情绪崩溃，极度自责抑郁。法医岑雅晴伴其左右，鼓励他重新建立信心。急症室医生黎国柱结束了与女友的恋情，却卷入与骨科医生叶淘及见习医生曾淑淇的三角恋中。不幸感染SARS的心脏科医生林敏智留下后遗症，为保全名声而隐瞒病情，却令病情日益恶化。妇产科医生万安生与急症科医生向众仁正计划共同生活，然而却因护士戴玉莹的介入而面临一场情感考验。。